Tom (Patrick Dempsey) y Hannah (Michelle Monaghan) llevan diez años siendo amigos. Él es un mujeriego, mientras que ella sueña con casarse. Justo cuando Tom empieza a plantearse una relación seria con Hannah, ella le anuncia su compromiso, y le pide que sea 'su dama de honor'.Una vuelta de tuerca a la trama de "La boda de mi mejor amigo" que se fundamenta en el carisma de su protagonista, Patrick Dempsey, el cual ha pasado de ser estrella juvenil a resucitar como mito erótico televisivo en la serie "Anatomía de Grey" y volver al estrellato cinematográfico gracias al éxito de esta película.