La californiana Susan Murphy es golpeada accidentalmente por un meteorito lleno de mugre espacial en el día de su boda. A partir de entonces crece misteriosamente hasta alcanzar más de 15 metros de altura y los militares deciden entrar en acción. Susan es capturada y llevada a unas instalaciones gubernamentales secretas. Allí, la rebautizan como Genórmica y la retienen junto a un variopinto grupo de monstruos: el doctor Cucaracha, brillante pero con cabeza de insecto, el bravucón mitad mono mitad pez: el Eslabón Perdido, el gelatinoso e indestructible B.O.B. y la larva de más de 100 metros llamada Insectosaurio. Sin embargo, su confinamiento se acaba cuando un misterioso robot alienígena aterriza y empieza a arrasarlo todo. En un momento de desesperación, al presidente le convencen de que reclute al abigarrado grupo de monstruos para luchar contra los alienígenas y salvar al mundo de la destrucción inminente.