Megamind es el supervillano más brillante que el mundo haya conocido... y el más fracasado. Durante años ha estado intentando conquistar Metro City de todas las maneras posibles, pero cada intento ha terminado en fracaso por culpa de un superhéroe con capa llamado Metro Man. Sin embargo, un aciago día, el héroe invencible muere en el curso de uno de los malvados y enrevesados planes de Megamind, que, de la noche a la mañana se convierte en un supervillano sin superhéroe contra el que luchar. Así, decide que la única forma de salir de su estancamiento es crear un nuevo héroe llamado Titán, que promete ser más grande, mejor y más fuerte de lo que Metro Man fue nunca. El problema surge cuando Titán empieza a pensar que es mucho más divertido ser uno de los malos que uno de los buenos y quiere destruir el mundo...